Conformations/sélectivités d'heptapeptides opioïdes   Version anglaise
 

 Relations conformations/sélectivités d'heptapeptides opioïdes. 

Daniel BARON, MC-Paris VI; Jacques RIAND, MC-Paris VI.

 

La peau d'amphibiens synthétise et sécrète en quantité une vaste gamme d'hormones, de neuropeptides et de peptides de défense identiques ou très voisins de ceux produit par le système nerveux central, les glandes endocrines et le tractus intestinal des mammifères. Ainsi certains heptapeptides d'origine batracienne ont une très grande affinité et sélectivité de liaison pour les récepteurs opioïdes (protéines membranaires). Cette affinité et sélectivité sont très supérieures à celles observées pour tous les ligandes opioïdes endogènes ou synthétiques actuellement connus. Ces heptapeptides extraits de la peau des batraciens possèdent une séquence peptidique totalement différente de celle des peptides opioïdes endogènes (enkephalines, dynorphines et β endorphines qui sont isolés dans le cerveau, l'hypophyse et la médullosurrénale).

Grenouille Phyllomedusa sauvagei dont est extrait l'heptapeptide dermorphine, 
au niveau de sa peau
Grenouille Phyllomedusa sauvagei dont est extrait la dermorphine
 Etude des heptapeptides opioïdes


Spécificité α 
Dermenkephaline : Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2
Deltorphine I : Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2

Spécificité μ
Hybride : Tyr-D-Met-Phe-His-Tyr-Pro-Ser-NH2
Dermorphine : Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2

Heptapeptides étudiés, extraits de la peau d'amphibiens (excepté l'hybride qui a été synthétisé), avec indication de leur spécificité vis-à-vis des recepteurs opioïdes.

En dépit de structures primaires voisines, ces heptapeptides présentent de très grandes différences de sélectivité du type μ ou δ vis à vis des récepteurs, alors que par exemple la morphine de structure moléculaire distincte, n'a pas de liaison discriminante vis à vis des 3 types de récepteurs opioïdes μ ou, δ et χ présents dans le système nerveux central et périphérique, ce qui entraîne ses effets pharmacologiques multiples.

  • But de l'étude

    Pour orienter la synthèse d'opioïdes de grande spécificité à des fins pharmacologiques, nous avons testé l'hypothèse de la préexistence, en solution, de populations de conformations qui seraient à l'origine de cette spécificité de type μ ou δ.

  • RMN et modélisation moléculaire

    En se basant sur les effets NOE (Nuclear Overhauser Effect) en RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) et à l'aide d'un protocole de modélisation moléculaire (Recuit Simulé) nous avons montré que deux opioïdes de spécificité δ (Dermenkephaline et Deltorphine-I) avaient des structures repliées avec une grande similitude conformationnelle pour le segment tetrapeptidique N-terminal (Naim et al, 1998). On peut donc avancer l'hypothèse que le déterminant de fixation sur les récepteurs δ est la conformation de ce domaine. Cette conformation est la conséquence d'une interaction entre la tête (N-terminale) et la queue (C-terminale) du peptide.
    L'importance de la séquence C-terminale pour la conformation de la partie N-terminale est confirmée par l'étude d'un heptapeptide hybride de sélectivité μ (DREK[1-4]-DRM[5-7]) (cf  Figure N°1 sur la structure du peptide considéré) qui en dépit d'une séquence N-terminale commune avec la dermenkephaline ne présente aucune ressemblance conformationnelle avec ce peptide (Riand et al, 1999) (cf  Figure N°2 sur la comparaison des deux heptapeptides).

  • Dermorphine

    Enfin une comparaison de la dermorphine (puissant analgésique de sélectivité μ) et de la dermenkephaline (sélectivité δ) montre que cette différence pourrait être due à la différence de constitution/conformation de leur région C-terminale (Riand et al, 2002).
    La dermorphine est le premier heptapeptide naturel extrait en 1981 de la peau de la grenouille Phyllomedusa sauvagei vivant en Amérique du sud.

  • Isomèrie cis-trans dans la dermorphine

    L'étude de la dermorphine a nécessité de tenir compte également de l'équilibre cis-trans au niveau du squelette peptidique (cf  Figure N°3).

  • Requis structuraux et conformationnels

    - La présence du tripeptide Tyr-D-X-Phe (X=Ala, Met) de la partie N-terminale est indispensable pour former la liaison avec les récepteurs μ ou δ. D'autre part la nature et la conformation de la partie C-terminale des heptpeptides sont étroitement liées à leur sélectivité μ ou δ.
    - 2 familles conformationnelles prépondérantes ont été obtenues pour tous les peptides étudiés (cf  Figure N°4: exemple pour la dermorphine). Elles correspondent à des structures repliées pour les peptides δ et à des structures étendues pour les peptides μ.

 

Conformation d'heptapeptides en solution

Structure de l'\isomère trans du peptide hybride DREK[1-4]-DRM[5-7].

Comparaison des structures de la dermenkephaline et de l'\hybride.

Isomère cis-trans de la liaison Tyr-Pro dans la dermorphine.

2 familles conformationnelles prépondérantes de la dermorphine.

 

Référence bibliographiques